Naukowcy z University of California odkryli, że terapia hormonalna ADT (androgen deprivation therapy) stosowana u mężczyzn z nawrotem raka prostaty po operacji wiąże się z wyższym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie objęło 308 pacjentów po radykalnej prostatektomii, którzy doświadczyli biochemicznego nawrotu choroby – wzrostu poziomu PSA we krwi powyżej 0,2 ng/ml. Kluczowe odkrycie: ryzyko problemów z sercem wzrasta szczególnie po 10 latach od operacji, co ma istotne znaczenie dla pacjentów z długą oczekiwaną długością życia.

W badaniu porównano dwie grupy mężczyzn: 189 otrzymujących terapię hormonalną ADT oraz 119 nieleczonych, pozostających pod obserwacją. Średni czas obserwacji wynosił około 7,5 roku. Analiza wykazała, że u pacjentów leczonych hormonalnie częściej występowały zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak choroba wieńcowa, zawał serca, udar mózgu czy niewydolność serca. Różnica między grupami pogłębiała się wraz z upływem czasu od zabiegu.

Rak prostaty jest najczęściej diagnozowanym nowotworem u mężczyzn w USA – około 270 000 nowych przypadków rocznie. Biochemiczny nawrót występuje u 20-40% operowanych pacjentów i wymaga decyzji o dalszym postępowaniu. Dotychczasowe wytyczne kliniczne nie były zgodne co do wpływu ADT na zdrowie sercowo-naczyniowe – badania kliniczne nie wykazywały zwiększonego ryzyka, podczas gdy badania obserwacyjne sugerowały przeciwnie.

Jakie czynniki zwiększają ryzyko powikłań sercowych?

Analiza wieloczynnikowa ujawniła dwa główne predyktory wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych: wskaźnik masy ciała (BMI) oraz wskaźnik chorób współistniejących (CCI). Każdy punkt wzrostu w skali CCI zwiększał ryzyko problemów z sercem o 70%, a każdy punkt wzrostu BMI – o 12-13%. Te czynniki okazały się istotniejsze niż sama agresywność raka prostaty.

Parametry onkologiczne – poziom PSA przed operacją, stopień zaawansowania guza czy ocena w skali Gleasona – nie miały bezpośredniego wpływu na ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Oznacza to, że bardziej agresywny rak nie predysponuje automatycznie do problemów z sercem. Natomiast pacjenci z wyższym BMI i większą liczbą chorób współistniejących (nadciśnienie, cukrzyca, choroby serca) są szczególnie narażeni na powikłania kardiologiczne po rozpoczęciu terapii hormonalnej.

Badanie wykazało również trend sugerujący, że samo stosowanie terapii hormonalnej może zwiększać ryzyko zdarzeń sercowych. W analizie uwzględniającej wiek, BMI i status palenia tytoniu, wiek i wskaźnik masy ciała okazały się najsilniejszymi predyktorami problemów sercowych. Status leczenia, choć nie osiągnął pełnej istotności statystycznej, pozostaje ważnym czynnikiem, który lekarze powinni uwzględniać przy planowaniu terapii.

Jak przeprowadzono badanie i kogo ono dotyczyło?

Badanie objęło mężczyzn po robotycznej radykalnej prostatektomii wykonanej w latach 2002-2019 w ośrodku medycznym w Kalifornii. Wszyscy pacjenci doświadczyli biochemicznego nawrotu choroby – wzrostu poziomu PSA powyżej 0,2 ng/ml w dwóch kolejnych badaniach krwi. Z początkowej grupy 1895 operowanych mężczyzn, 407 miało nawrót biochemiczny, a ostateczna analiza objęła 308 pacjentów z kompletną dokumentacją medyczną.

Grupa leczona (189 osób) otrzymywała intermitentną terapię ADT – cztery cykle leczenia przez okres 2 lat, po czym terapię przerywano. Leczenie wznawiano, gdy poziom PSA wzrastał do 4,0 ng/ml. Średnio pacjenci przeszli 1,76 cyklu terapii, a przerwy między cyklami trwały około 1,5 roku. Grupa nieleczona (119 osób) była obserwowana bez interwencji hormonalnej. Obie grupy były podobne pod względem wieku (około 63-64 lat) i czasu obserwacji (około 7,5 roku).

Zdarzenia sercowo-naczyniowe definiowano zgodnie z klasyfikacją FDA i obejmowały: chorobę wieńcową, zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu, niewydolność serca, zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną oraz chorobę naczyń obwodowych. W całej badanej grupie co najmniej jedno zdarzenie sercowo-naczyniowe wystąpiło u 76 pacjentów (24,7%), przy czym w grupie leczonej było to 28,6%, a w grupie nieleczonej – 18,5%.

Czym różniły się grupy pacjentów leczonych i nieleczonych?

Pacjenci zakwalifikowani do leczenia hormonalnego mieli bardziej zaawansowaną chorobę nowotworową w momencie operacji. Poziom PSA przed zabiegiem był istotnie wyższy w grupie leczonej (średnio 12,9 ng/ml) niż w grupie nieleczonej (8,19 ng/ml). Również stopień zaawansowania patologicznego różnił się znacząco – w grupie leczonej 75,7% pacjentów miało stadium pT3/T4, podczas gdy w grupie nieleczonej było to 50,4%.

Podobnie ocena w skali Gleasona wykazała różnice między grupami. W grupie leczonej znacznie więcej pacjentów miało najwyższy stopień zaawansowania (Grupa 5: 43,9% vs 8,4% w grupie nieleczonej). Te różnice odzwierciedlają rzeczywistą praktykę kliniczną, gdzie bardziej zaawansowany rak częściej wymaga dodatkowego leczenia hormonalnego po operacji.

Pomimo różnic w profilu ryzyka onkologicznego, analiza statystyczna wykazała, że parametry związane z agresywnością nowotworu nie były bezpośrednimi predyktorami zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ryzyko problemów z sercem nie wynika z zaawansowania raka, ale raczej z czynników metabolicznych, ogólnego stanu zdrowia oraz prawdopodobnie z samego leczenia hormonalnego.

Dlaczego długoterminowa obserwacja zmienia ocenę bezpieczeństwa terapii?

Analiza przeżycia metodą Kaplana-Meiera ujawniła istotną statystycznie różnicę w częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych między grupami. Kluczowe odkrycie: różnica ta pogłębiała się wraz z upływem czasu od operacji. Pacjenci leczeni hormonalnie doświadczali więcej problemów z sercem, a przewaga grupy nieleczonej rosła szczególnie po przekroczeniu 10. roku obserwacji.

To odkrycie może wyjaśniać, dlaczego randomizowane badania kliniczne często nie wykazują zwiększonego ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej przy stosowaniu ADT, podczas gdy badania obserwacyjne sugerują przeciwnie. Większość badań klinicznych nie jest projektowana do obserwacji pacjentów przez okres dłuższy niż kilka lat, co może być zbyt krótkim czasem, aby uchwycić późne powikłania kardiologiczne. Badania obserwacyjne, obejmujące dłuższe okresy, konsekwentnie pokazują pozytywną korelację między ADT a ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Większość mężczyzn z rakiem prostaty żyje znacznie dłużej niż 10 lat po operacji i nie umiera z powodu tego nowotworu. Badanie wykazało, że nawet po 23 latach śmiertelność specyficzna dla raka prostaty wynosiła zaledwie 19,6%. Dla wielu pacjentów długoterminowe skutki uboczne leczenia mogą być ważniejsze niż bezpośrednie korzyści onkologiczne. Lekarze powinni szczególnie ostrożnie ważyć ryzyko progresji nowotworu z ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, zwłaszcza u pacjentów młodszych i z mniejszą liczbą chorób współistniejących.

Co nowego wiemy o bezpieczeństwie terapii hormonalnej?

To pierwsze badanie porównujące bezpośrednio ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych między mężczyznami z nawrotem biochemicznym raka prostaty, którzy otrzymali leczenie hormonalne, a tymi, którzy byli jedynie obserwowani. Ustalono związek między terapią ADT a zwiększonym ryzykiem problemów z sercem w długoterminowej obserwacji. Najsilniejszymi predyktorami powikłań okazały się wskaźnik masy ciała i wskaźnik chorób współistniejących, a nie agresywność samego nowotworu.

Analiza wykazała, że różnice w częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych między leczonymi i nieleczonymi pacjentami narastają z czasem, szczególnie po 10 latach od operacji. To odkrycie ma kluczowe znaczenie dla pacjentów z długą oczekiwaną długością życia i może wyjaśniać rozbieżności między wynikami krótkoterminowych badań klinicznych a długoterminowymi badaniami obserwacyjnymi. Lekarze dysponują teraz konkretnymi danymi pomagającymi stratyfikować pacjentów według ryzyka powikłań kardiologicznych.

Wyniki sugerują potrzebę modyfikacji wytycznych klinicznych w kierunku bardziej zindywidualizowanego podejścia do leczenia nawrotu biochemicznego. Pacjenci z wyższym BMI i większą liczbą chorób współistniejących wymagają szczególnie dokładnej oceny kardiologicznej przed rozpoczęciem terapii hormonalnej. W niektórych przypadkach, gdy ryzyko progresji nowotworu jest niskie, a ryzyko powikłań sercowych wysokie, obserwacja bez leczenia może być bezpieczniejszą opcją.

Pytania i odpowiedzi