Czym jest nowy podpis prognostyczny TSPS w raku prostaty?

Naukowcy opracowali innowacyjny podpis prognostyczny TSPS, który pozwala przewidywać przebieg raka prostaty oraz odpowiedź na immunoterapię. Podpis ten opiera się na analizie 67 genów specyficznych dla limfocytów T związanych z PANoptosis – złożoną formą śmierci komórkowej łączącą mechanizmy pyroptosis, apoptosis i necroptosis. Badanie wykazało, że pacjenci z wyższym wynikiem TSPS mają gorsze rokowanie i słabiej odpowiadają na immunoterapię.

Rak prostaty pozostaje drugim najczęściej diagnozowanym nowotworem wśród mężczyzn na świecie, z ponad 1,4 miliona nowych przypadków rocznie. Pięcioletnie przeżycie pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem prostaty po operacji przekracza 90%, jednak w przypadku choroby przerzutowej spada poniżej 30%. Tradycyjne markery, takie jak PSA, charakteryzują się niską specyficznością, co prowadzi do nadrozpoznawalności i nadmiernego leczenia.

Naukowcy wykorzystali sekwencjonowanie pojedynczych komórek (scRNA-seq) do szczegółowej analizy mikrośrodowiska nowotworowego. Badanie objęło 44 619 komórek pochodzących z siedmiu par próbek tkanki zdrowej i nowotworowej prostaty. Analiza wykazała, że limfocyty T stanowią dominującą populację komórek immunologicznych w obu typach tkanek, jednak wykazują różne wzorce rozmieszczenia, co wskazuje na zwiększoną heterogeniczność w tkance nowotworowej.

Jak skonstruowano podpis prognostyczny TSPS?

Do stworzenia optymalnego modelu prognostycznego zastosowano zaawansowane uczenie maszynowe. Proces obejmował testowanie 101 różnych kombinacji algorytmów w celu identyfikacji najbardziej wiarygodnego modelu. Kombinacja algorytmów Lasso i plsRcox okazała się najskuteczniejsza, osiągając najwyższy średni wskaźnik zgodności wynoszący 0,682.

Walidacja modelu została przeprowadzona w czterech niezależnych grupach pacjentów: TCGA oraz trzech grupach walidacyjnych – GSE70768, GSE94767 i DKFZ. Wyniki wykazały istotną statystycznie korelację między wyższym wynikiem TSPS a gorszym rokowaniem we wszystkich badanych grupach. Analiza krzywych przeżycia Kaplana-Meiera potwierdziła, że pacjenci z niskim ryzykiem mieli znacząco lepsze rokowanie we wszystkich grupach.

Pole pod krzywą ROC dla biochemicznego przeżycia wolnego od nawrotu wynosiło odpowiednio 0,77, 0,78 i 0,77 dla 1, 3 i 5 lat w grupie TCGA, co potwierdza wysoką dokładność predykcyjną modelu. Podobne wyniki uzyskano w grupach walidacyjnych, co podkreśla stabilność i niezawodność podpisu TSPS jako narzędzia prognostycznego.

Jakie znaczenie kliniczne ma wynik TSPS dla pacjentów?

Analiza korelacji klinicznych wykazała istotne różnice w rozkładzie wyniku TSPS w zależności od parametrów klinicznych pacjentów. Zidentyfikowano znaczące różnice w rozkładzie wieku, stadium T, stadium N oraz punktacji Gleasona między grupami niskiego i wysokiego ryzyka. Wyższe wartości TSPS obserwowano u starszych mężczyzn oraz wraz z progresją raka prostaty.

TSPS wykazał potencjał predykcyjny w zakresie oceny stadium N raka prostaty, osiągając wartość MLR wynoszącą 0,713. To odkrycie sugeruje, że TSPS może być użyteczny w przewidywaniu przerzutów do węzłów chłonnych. Analiza przeżycia dodatkowo wykazała, że TSPS skutecznie rozróżnia rokowanie według stadium N, przy czym lepsze wyniki uzyskiwali pacjenci z niższym wynikiem TSPS.

Analiza wieloczynnikowa wykazała, że stadium T, poziom PSA, punktacja Gleasona oraz wynik TSPS są niezależnymi czynnikami prognostycznymi dla wyników przeżycia u pacjentów z rakiem prostaty. Na podstawie tych czterech wskaźników opracowano nomogram, który zwiększa precyzję oceny ryzyka u pacjentów. Krzywa kalibracyjna nomogramu wykazała wysoką stabilność i dokładność prognozowania w okresach 1, 3 i 5 lat.

Czy TSPS może przewidywać odpowiedź na immunoterapię?

Ocena potencjału TSPS w przewidywaniu odpowiedzi na immunoterapię została przeprowadzona w czterech grupach pacjentów otrzymujących leczenie immunologiczne. W grupie IMvigor210 pacjenci z niskim ryzykiem wykazali lepsze rokowanie, co sugeruje większą korzyść z immunoterapii. Grupa niskiego ryzyka miała wyższy odsetek osób odpowiadających na leczenie, podczas gdy grupa wysokiego ryzyka zawierała więcej osób nieodpowiadających.

Podobne tendencje zaobserwowano w trzech innych grupach, z poprawą rokowania u pacjentów z grupy niskiego ryzyka. Osoby odpowiadające na immunoterapię wykazywały znacząco niższe wyniki ryzyka.

Ponieważ grupa wysokiego ryzyka wykazywała ograniczoną odpowiedź na immunoterapię, naukowcy wykorzystali dane o wrażliwości na leki w celu przewidzenia alternatywnych opcji terapeutycznych. Zidentyfikowano 11 związków pochodzących z CTRP oraz siedem związków z bazy PRISM, które mogą być skuteczne u pacjentów z różnym profilem ryzyka.

Jaką rolę odgrywa gen UBB w progresji raka prostaty?

Wśród dziewięciu genów wchodzących w skład podpisu TSPS, gen UBB wyróżnia się ze względu na swoją ustaloną rolę w regulacji immunologicznej i progresji nowotworów. Analiza metodą lasów losowych wykazała, że UBB ma stosunkowo wysokie znaczenie w przewidywaniu przeżycia. Jako podstawowy element układu ubikwityna-proteasom, UBB bierze udział w sygnalizacji receptora komórek T.

Badacze ocenili ekspresję UBB w 49 tkankach raka prostaty i 11 tkankach łagodnego przerostu prostaty, ujawniając znaczący wzrost poziomu UBB w tkankach nowotworowych. Badania wykazały nadekspresję zarówno mRNA, jak i białka UBB w komórkach raka prostaty w porównaniu z komórkami prawidłowymi.

Testy funkcjonalne wykazały, że wyciszenie UBB znacząco osłabiło zdolność proliferacyjną komórek PC3 i DU145. Konsekwentnie, testy gojenia ran i inwazji wykazały zmniejszone zdolności migracji i inwazji w komórkach po wyciszeniu UBB. Wyniki te sugerują, że UBB odgrywa kluczową rolę w progresji raka prostaty i może stanowić cel terapeutyczny.

Co nowego wnosi badanie do leczenia raka prostaty?

Badanie zidentyfikowało geny specyficzne dla limfocytów T i opracowało konsensusowy podpis prognostyczny TSPS dla raka prostaty. TSPS zapewnia potencjalną podstawę dla przyszłych spersonalizowanych podejść w stratyfikacji ryzyka, ocenie prognostycznej i wyborze leczenia.

Kluczowe odkrycia wskazują na silną korelację między stanem limfocytów T, procesem PANoptosis a rokowaniem w raku prostaty. Wyższy wynik TSPS wiąże się z bardziej agresywnym przebiegiem choroby, większą heterogenicznością nowotworu oraz immunosupresyjnym mikrośrodowiskiem nowotworowym.

Ważnym aspektem praktycznym jest możliwość wykorzystania TSPS jako narzędzia diagnostycznego do przewidywania korzyści z immunoterapii u pacjentów z rakiem prostaty. Dla pacjentów z wyższym ryzykiem, którzy mogą nie odpowiadać dobrze na immunoterapię, badanie wskazuje alternatywne opcje terapeutyczne. Eksperymentalne potwierdzenie roli genu UBB w progresji raka prostaty stanowi dodatkowy wkład naukowy.

Pytania i odpowiedzi